而后，吴汉又率领杜茂、陈俊等南下攻打梁王刘永，将其大将苏茂围困在广乐，刘永将领周建招聚收集得十余万人，救援广乐。
吴汉率领轻骑迎与之战，作战不利，从马上坠落下来伤了膝部，只得回营，周建于是带兵进城。
诸将认为主将受伤休战，属下们会感到惶恐害怕。
于是吴汉就裹好膝部创伤而起，杀牛使士卒们饱餐，激励士卒，于是军心大振。
第二日，吴汉率精兵突骑，一齐鼓噪而进。
周建军大溃，反身奔回城中。
吴汉长驱追击，大破敌军。
破城后，吴汉留杜茂、陈俊等守广乐，自己率领大军协助盖延围刘永于睢阳。
七月，睢阳城中食尽，刘永被部将所杀，二城全部投降。
建武四年，此时，吴汉又率领陈俊和王梁前将军，击溃临平的五校贼。
追杀至东郡箕山，大败敌军。又北上平定清河长直和平原五里的贼寇。
当时鬲县五姓联合驱逐了县令，占据城池反叛。
诸将都想进攻，吴汉不同意，认为罪在魁首，于是上书告知郡守，让他们逮捕县令，并派人向城内表示感激。
五姓大喜，纷纷率众投降。
诸将都佩服吴汉不费一兵一卒就使全城投降。
冬天，吴汉率领建威大将军耿弇、汉忠将军王常等，击破并降服了平原的富平、获索。
汉光武帝建武五年贼军趁夜偷袭汉军营寨，军中一片混乱，吴汉却镇定自若，不久就恢复了秩序。
他随即带领精兵突出营寨，发动突然袭击，大败敌军。
他继续追击剩余的贼党，一直打到无盐县，又平定了勃海。
汉光武帝建武六年，吴汉随刘秀围困并攻破朐城，斩杀董宪。山东自此完全平定。
汉光武帝建武六年，关东平定以后，陇右的隗嚣复叛，刘秀命吴汉率军镇守长安。
建武八年，吴汉随刘秀西征隗嚣，与岑彭合力围困隗嚣于西城，又调集关中诸郡的兵马增援。
“刘秀东归时，嘱咐吴汉应尽快遣散多余部队，若有逃散必使士气低落。”
“吴汉与诸将因自恃兵多