清再次萌生退意。
在杨一清隐退的日子里，他并没有完全脱离朝政，而是以另一种方式影响着时局。例如，当明武宗南巡时，特地访问了杨一清的府邸，两人畅饮两昼夜，杨一清把握住这个机会，巧妙地劝说武宗取消了原计划中的江浙等地巡游，此举无疑减轻了当地百姓的负担，也体现了他始终心系国计民生的情怀。
五、两朝老臣
在明武宗去世后，明世宗朱厚熜即位，这位新君对于杨一清的名声早已有所耳闻。早在其作为世子时，兴献王便曾提及楚地的三位杰出人物：刘大夏、李东阳及杨一清，因此，明世宗即位之初便对杨一清抱有极高的期待。随着朝臣们的纷纷举荐，明世宗派遣特使赐予杨一清金币以表敬意，但杨一清以谦逊之姿婉拒了这份厚礼。对此，明世宗并未强求，反而特许杨一清的一个儿子直接官至中书舍人，以示对杨一清的尊崇。
嘉靖三年十二月，明世宗正式下诏，任命杨一清为少傅、太子太傅，并改任其为兵部尚书、左都御史，再次总制陕西三边军务。这一任命打破了以往惯例，首次由尚书级别的官员直接担任边疆重臣，充分体现了明世宗对杨一清能力的高度信任与倚重。在诏书中，明世宗将杨一清比作唐朝名将郭子仪，表彰其在军事和政治上的卓越贡献。这是杨一清第三次担任总制职务，他的回归极大地鼓舞了边疆部队的士气，随后他成功平定了亦不剌的进犯，并妥善处理了土鲁番的求贡事宜，展现了其在边疆治理上的深厚功底。
不久，杨一清奉召入朝，被任命为吏部尚书、武英殿大学士，见面后又被加封为少师，并兼职太子太傅。随着《献皇帝实录》的编纂完成，他又被加封为太子太师、谨身殿大学士，尽管杨一清以未曾参与纂修为由请辞部分封赏，但明世宗并未批准，显示出对他的格外器重。在处理军事事务上，杨一清与张璁商讨并认可了张永之前的军功，促成了张永提督团营的任命，同时批准了给事中陆粲关于增筑边墙的建议，进一步巩固了边防。
《明伦大典》的编纂完成后，杨一清又获得了正一品的俸禄，此时的他已成为内阁的首辅，明世宗赐予他“耆德忠正”和“绳愆纠违”两枚银章，允许他密奏，这不仅是对杨一清个人品德与才能的极大肯定，也是对他在朝中地位的认