铎晋升为亲王，并被授予定国大将军的称号，统领大军南征。当时，清朝为了消灭位于西安的大顺政权和位于南京的南明弘光政权，派遣了两路大军：一路由英亲王阿济格、吴三桂和尚可喜统率，目标是首先攻占陕北，随后南下西安；另一路由多铎率领，包括明朝降将孔有德、耿仲明等人，目标是进军南京，平定东南地区。
然而，就在两路大军离开北京之际，大顺军的两万余人东渡黄河，连续攻占了济源、孟县等地，并围攻了怀庆府城沁阳。面对这一突发情况，多尔衮下令多铎改变原定计划，先救援怀庆，然后进攻潼关，与阿济格会师西安。多铎迅速调整部署，率领部队推进到潼关附近，迫使大顺军陷入被动。
顺治元年（1644年）正月十二日，多铎的部队占领了潼关，并迅速推进到西安。顺治二年（1645年）二月，多尔衮命令英亲王阿济格留在关中，负责追剿李自成，而豫亲王多铎则继续率领其部下向南进发，承担平定江南的任务。
二月十四日，多铎奉命率领大军 回 师 东征，抵达河南。三月初九日，多铎的大军出虎牢关，并分兵由龙门、南阳三路合围归德。在攻陷归德后，多铎的八旗大军继续横扫河南大部分地区，许多州县纷纷归降。在河南战场上，多铎的大军连连取得胜利。
清廷得知多铎在中原地区的战绩，特别下诏表彰他的功绩，赐予他嵌珠佩刀和镀金鞋带作为奖励。
五、平定江南
顺治二年（1645年）四月二十五日，多铎率领清军攻占了扬州，杀死了南明督师史可法，并制造了着名的“扬州十日”屠杀事件。此次屠杀事件是清军在南征过程中最为血腥的一幕，造成了数以万计的平民死亡。扬州的沦陷标志着清军对南明政权的重大打击。
占领扬州之后，多铎并未立即南下，而是选择陈兵江北，直到五月初九日才占领了镇江。镇江的失陷为清军南下打开了门户，使他们能够更轻松地进入南京。五月十六日，多铎率军进入了南京，这座曾是明朝的首都。
为了安抚明朝遗民，多铎发布了一系列通告，宣称清军的南征是为了“奉天伐罪，救民水火”，并且颁布禁令禁止民众强制性地穿戴满族服饰或剃发。多铎还下令在扬州建立史可法祠，以表彰史可法