东的李成栋等人纷纷起兵。然而，这些反清势力之间缺乏协调，最终未能形成统一的力量。清军很快镇压了江西的金声桓、王得仁，广东的李成栋也在次年（1649年）灭亡。
1649年（清顺治六年，永历三年），郑成功正式改用永历年号，永历帝册封他为“延平王”，人们也开始称呼他为“郑延平”。面对军队庞大但领土有限的情况，郑成功决定采取行动解决粮饷问题。
同年十月，郑成功率领军队南下，意图打击闽南地区的清军并收服各地的城寨以获得粮食补给。经过一个多月的努力，郑军攻占了漳浦、云霄等地，并平定了达濠、霞美等寨。然而，诏安的攻取并未成功，郑成功决定转战粤东，经分水关到达潮州一带征讨不合作的地方势力。在接下来的几个月里，郑军陆续收服了潮阳及周边许多山寨。
潮州守将郝尚久虽曾在1648年随李成栋反清，但与郑成功之间存在嫌隙。1650年（清顺治七年，永历四年）六月，郑成功军队抵达潮州，以郝尚久立场“不清不明”为由出兵攻击。郝尚久的部队不敌，退守潮州城，揭阳、普宁、惠来等县落入郑军手中。
不久后，清军再次攻入广东，郝尚久背腹受敌，最终选择投降清朝，并引导清军进入潮州城以对抗郑军。郑军围困潮州城三个月未能攻克，士气低落，加之面临粮饷接济的问题，只得在八月解围退回闽南地区。
五、遭遇挫折
1650年（清顺治七年，永历四年），郑成功在潮州之役后退回到闽南地区。为了扩大自己的势力范围，他采取了策略性的行动。当时，厦门被郑成功的族叔（一说族兄）郑彩、郑联控制。郑联在厦门的统治被认为过于苛刻，对当地民众造成了很大的负担。郑成功利用这一点，采纳了施琅的建议，计划夺取厦门。
同年中秋，郑成功趁着郑彩不在厦门的机会，前往厦门拜访郑联。由于郑联没有预料到郑成功的真正目的，没有设防，结果被郑成功的手下刺杀。不久，郑彩得知郑联的死讯后，不敢与郑成功对抗，回到厦门后便主动交出了兵权。这样，郑成功顺利接收了郑彩、郑联的大部分部队，并取得了厦门和金门作为抗清的根据地。
同年十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率军攻入广州，