任为河南巡抚。此时，黄河北岸地区连年干旱，粮食欠收导致租税难以征收，地方仓廪空虚。毕沅敏锐地意识到这一问题的严重性，随即上书朝廷，请求截留漕粮二十万石作为应急储备，并严禁私自囤积粮米，以稳定粮价。此外，他还提出疏通贾鲁河、惠济河，以改善漕运条件，确保粮食运输畅通。毕沅的这些奏请均得到了乾隆帝的批准和支持。
同年，毕沅还奉诏调查淮水的发源地。经过细致的勘查，他确认淮水源自桐柏山，并将这一发现报告给了乾隆帝。乾隆帝对此非常满意，特地御笔书写《淮源记》赐予毕沅，以表彰其在地理考察方面的贡献。
乾隆五十一年（1786年）六月，毕沅因政绩突出而被赏赐黄马褂，并擢升为湖广总督。然而，由于伊阳县（今河南汝阳）发生了秦国栋等人杀害官员的案件，且案件迟迟未破，乾隆帝对此十分不满，下达旨意责斥毕沅，并将其调回陕西巡抚的职位。
乾隆五十三年（1788年），长江在荆江决口，导致严重的洪涝灾害。乾隆帝再次任命毕沅为湖广总督，期望他能有效应对这次危机。毕沅到任后，立即上疏分析了长江水患的原因，并提出了具体的治理方案，包括筑建对岸杨林洲土坎、鸡嘴石坝等措施，以迫使水流向南，减少壅塞。同时，他还建议修筑襄阳等地的堤坝，开凿四川和湖北一带的长江险滩，以便于云南钢铁的漕运。
在这段时间里，毕沅还邀请了着名学者章学诚加入其幕府，并提供私人藏书供其使用，支持章学诚编纂地方志。在毕沅的支持下，章学诚完成了《麻城通志》《湖北通志》《史籍考》等一系列重要文献。
乾隆五十五年（1790年），毕沅为庆祝乾隆帝宠臣和珅的四十岁生日，赋诗十首相赠，显示了他在官场上的交际能力和对权贵的尊重。
然而，乾隆五十九年（1794年），陕西安康、四川大宁（今重庆巫溪）发生叛乱，传言与湖北有关。毕沅因此被贬为山东巡抚。不过，仅一年之后，乾隆六十年（1795年），他再次被任命为湖广总督。这一次，他面临的是湖南苗人石三保的起义。毕沅被派往常德、荆州督办粮饷，并因出色完成任务而被赏戴花翎。
嘉庆元年（1796年），枝江（今属湖北）人聂杰人等人发动