期间屡立战功，尤其是在军事指挥和地方治理方面展现了卓越的才能。1852年，西王萧朝贵在湖南长沙战役中阵亡后，太平军陷入了清军的反包围之中，形势极其危急。面对这一严峻局面，石达开果断采取行动，率领部队西渡湘江，在河西地区建立了稳固的根据地。此举不仅有效缓解了太平军粮食短缺的问题，还多次击退了清军的进攻，取得了“水陆洲大捷”，极大地振奋了士气。随后，石达开作为全军的先锋，带领太平军成功突围，并迅速占领岳阳、武汉等地，最终抵达南京（金陵），定都于此，改名为天京。在这次历时仅二十八天、行程长达一千八百里的进军过程中，石达开所展现出来的军事才能令对手闻风丧胆，他也因此获得了“石敢当”的美誉。
定都天京之后，石达开被留在京城辅佐东王杨秀清处理政务。与其他几位领袖不同的是，石达开始终保持廉洁自律的生活态度，不参与奢侈享乐的行为。他拒绝利用权力为自己谋取私利，而是专注于国家建设和发展，这种高尚品质赢得了广大民众的支持与尊敬。
1853年秋天，石达开奉命前往安庆负责西征事务。在此期间，他打破了以往太平天国重视攻城略地而忽视根据地建设的传统做法，转而采取稳扎稳打的战略方针，逐步扩大控制区域。在他的直接指挥下，太平军成功攻克了安徽省临时省会庐州（今合肥），迫使名将江忠源自尽身亡。这次胜利不仅巩固了太平天国在安徽的地位，也为后续的发展奠定了坚实基础。
到达安徽后，石达开立即着手建立和完善地方行政体系。通过组织人民登记户籍信息、选举基层官员以及举办科举考试等方式，他建立起了一套包括省、郡、县三级在内的完整治理体系，使得太平天国真正具备了一个国家应有的规模。同时，他还注重整肃军纪、恢复社会秩序，并实施了一系列旨在改善民生状况的措施，如赈济贫困家庭、慰问受灾群众等。此外，石达开还制定了合理的税收政策，确保了政权运作所需物资的稳定供应。
1854年初，石达开返回天京述职。其在安徽取得的成绩得到了领导层的高度评价，并促使太平天国开始放弃绝对平均主义的理想化构想，转而推行更加符合实际情况的经济改革措施。同年秋季，随着曾国藩率领的湘军对九江、湖口发起猛