中，织田军遭遇了惨败，原田直政等一千多人战死。
石山军的猛烈攻势使得织田军被困守在天王寺堡垒，织田军因此陷入困境。5月5日，织田信长亲自前往若江城发出动员令，但仅召集到三千人左右。5月7日清晨，织田信长亲自率领这三千人军队，向包围天王寺堡垒的石山军发起进攻（天王寺堡垒之战）。尽管织田信长在战斗中负伤，但他的亲自出阵鼓舞了士气，最终成功击败了石山军。随后，织田军从水陆两路包围了石山御坊，以切断其兵粮供应。
然而，在7月13日，石山本愿寺的援军——毛利村上水军的八百艘战船出现，并击败了织田的水军（木津川之战）。毛利军将兵粮和弹药送入了石山，进一步增强了石山军的战斗力。
此时，越后的着名大名上杉谦信开始与织田信长对立。原本为了对抗共同的敌人武田信玄，织田信长与上杉谦信于永禄十五年（1572年）缔结了同盟。但在武田信玄病逝后，上杉谦信对织田信长与一向宗势力的抗争感到不满，于是在天正四年（1576年）与石山本愿寺和解，并解除了与织田信长的同盟关系。上杉谦信成为盟主，与毛利辉元、石山本愿寺、波多野秀治、纪州杂贺众等反织田势力一同行动。
为了应对这一局势，织田信长在天正五年（1577年）2月率领大军前往讨伐纪州的杂贺众。由于毛利村上水军在背后援助杂贺众，加上上杉谦信进攻能登，织田信长于3月迫使杂贺众领袖杂贺孙一投降。然而，杂贺孙一并未提供人质给织田信长，只是形式上维持和睦，织田信长随后从纪伊撤兵。
此时，能登七尾城的长续连在承受上杉谦信的攻击时，派儿子长连龙向织田信长求援军。织田信长派柴田胜家为总大将率领三万军队作为先遣部队，自己则率领一万八千人的本队随后跟进。然而，9月15日，七尾城沦陷，9月23日，先遣部队在手取川之战中被上杉谦信率领的上杉军击败。织田信长得知战况后，为了避免与上杉谦信直接冲突，返回了安土城。
在织田信长陷入困境之际，大和的松永久秀与上杉谦信呼应而举兵反叛。得知松永久秀谋反的织田信长从加贺撤兵，并派织田信忠为总大将，率领大军前往信贵山城，在10月击败了松永久秀。松永久秀在城内天守阁