、五大老之一的上杉景胜正在积极备战，德川家康派遣使者要求上杉景胜汇报并上洛。上杉景胜对此不予理会，其家臣直江兼续甚至写下了《直江状》指责德川家康，德川家康看过后大怒，随即发表讨伐上杉景胜的宣言。
在庆长五年（1600年），德川家康决定出兵讨伐上杉景胜。尽管五奉行中的几位以及三中老要求停止出征，但德川家康还是决定行动。同年六月十六日，他从大坂城出发，并于七月二日到达江户城。此时，被革职的石田三成私下联合其他奉行以及五大老中的毛利辉元、宇喜多秀家等反对德川家康的诸侯，密谋起兵。当德川家康前往会津途中，以毛利辉元为名义领袖的西军在关西组建，并迅速在畿内地区起兵，占据大坂。
同年七月十八日，西军包围伏见城，并开始进行攻击。德川家康在七月二十四日抵达小山时得知了石田三成起兵的消息，并在次日进行了小山评定，大多数随行大名支持德川家康的行动，并决定立即折返江户城。八月一日，西军经过苦战攻下了伏见城，德川老臣鸟居元忠在守城十五天后剖腹自尽。东军随即进攻美浓，消灭了西军方的织田秀信，双方在美浓地区对峙。
八月，德川家康回到江户城，并派遣先锋部队在东海地方及东近畿地方交战。德川家康坐镇江户观望局势，并确信伊达政宗、最上义光和佐竹义宣的攻击使得上杉景胜无法对关东构成威胁后，便与其子德川秀忠从江户出发，共率军六万八千人，于九月一日挥军美浓，并于九月十四日到达美浓。
庆长五年（1600年）九月十五日，双方在关原交战。最初形势对德川军不利，但到了中午左右，西军的小早川秀秋在受到德川军的恐吓射击后叛变，支持德川军，形势得以逆转。最终，德川军轻松取胜。石田三成在关原之战失败后被捕，并与小西行长、安国寺惠琼一起被处斩于京都六条河滩。
关原之战的胜利，标志着德川家康消灭了敌对诸侯，为德川家制霸天下奠定了必要的基础。
十、江户开幕
关原合战后，德川家康积极处理政务，调配大名之间的领土，并频繁在京都活动。为了成为“征夷大将军”，德川家康修改了德川氏的系谱，以表明其源氏后裔的身份。庆长八年（1603年）二月，后阳成