，命运却在他壮志未酬之时给了他沉重一击。公元前323年6月初，亚历山大突然因发热而病倒，据推测是患上了恶性疟疾，也有现代研究认为可能是中毒所致。尽管他接受了当时最好的医疗救治，但病情依然迅速恶化。
6月13日，这位年仅33岁的伟大征服者溘然长逝，留下了一个庞大而复杂的帝国，以及一个未竟的征服梦想。亚历山大在临终前并未明确指定帝位的合法继承者，这为他身后帝国的分裂埋下了伏笔。与他最为亲近的是一位昏弱无能的异母兄弟，这显然无法胜任治理如此庞大帝国的重任。
据传说，在亚历山大临终之际，当他的朋友要求他指定一位继承人时，他含糊地说出了“让最强者继承”的话语。这句话如同一颗定时炸弹，引爆了帝国内部的权力争夺战。亚历山大的将领们开始企图瓜分这个庞大的帝国，各自为政。这种安排引发了年轻军官们的不满和反抗，于是一连串的战争接踵而至，史称“继业者战争”。
在这场残酷的权力斗争中，亚历山大的母亲、妻子和孩子都未能幸免于难，他们惨遭杀害，成为了这场争夺战的牺牲品。经过多年的战争和争斗，最终由托勒密、塞琉古和安提柯一世三位胜利者瓜分了亚历山大帝国的版图。