得无数金银和财宝。仅在波斯波利斯的金库中便掠得120,000塔兰特的财宝。巨额的金银财宝被源源不断地送往马其顿或赏赐给将士。亚历山大借口报复波斯人过去对希腊圣地的“侮辱”，下令焚毁了波斯国王的王宫（一说是亚历山大在王宫中举行盛大酒宴时，由于不慎引起大火）。
此后，亚历山大移兵北上，展开长途奔袭，占领了米底首府埃克巴坦那（ecbatana，今伊朗哈马丹）。为了追踪大流士三世，他率军经过险峻的山岭和无水的荒漠，于前330年来到了帕提亚和巴克特里亚地区。这时，巴克特里亚总督贝苏斯（bess）拥兵自立，擒杀了大流士，自称波斯国王。不久，贝苏斯为共谋者所弃，被亚历山大擒获。亚历山大召开了有巴克特里亚贵族参加的审判大会，并以公诉人身份指控贝苏斯对自己的君主和亲戚大流士下毒手。他把自己打扮成波斯帝国政制的维护者，依照波斯习惯处贝苏斯以极刑。亚历山大找到大流士三世的尸体，按照国王礼仪将其安葬在波斯王室的坟墓中。大流士三世死后，波斯阿契美尼德王朝便告终结。亚历山大以其“合法继承人”自居，迎娶了大流士的长女为妻，并将她的妹妹许配给爱人赫费斯提翁。这样，他们的后代就是表亲关系。亚历山大还为80名马其顿侍卫挑选了妻子，这些女子均来自波斯和米底的贵族家庭。
在征服波斯东部后，为了震慑东方的反抗，亚历山大继续兴师北上，转战于中亚。前329年，亚历山大经过乌浒河（今阿姆河），来到了粟特。在攻占首府撒马尔罕时，亚历山大遭到粟特部落的激烈反抗。同年，锡尔河上游爆发了斯皮塔米尼斯的粟特部落大起义。斯皮塔米尼斯刚毅果敢、行踪诡秘，曾经率领一支游牧军队击败了亚历山大的一支别队，并且攻陷了亚历山大的一些堡垒。亚历山大了解到事情的严重性后，对其展开军事上的围捕，并且对当地的叛乱势力进行残酷的镇压。期间亚历山大在锡尔河之战中还击败了西徐亚人的游牧骑兵，使其首领臣服。斯皮塔米尼斯与亚历山大周旋了一段时间后，终于被亚历山大指派的部将科纳斯彻底击溃，被当地人献出后被处死。
主要对手被消灭后，亚历山大着手镇压各地的叛乱，在索格迪亚纳岩的战役中展现了他率领的部队的山地作战能力，俘虏了