（1363年）五月，他被任命为郎将兼合门祗候，七月升为宣德郎、卫尉寺丞。八月，郑梦周成为东北面都指挥使韩方信（郑梦周的座主）幕下的从事官，参与了在和州（今朝鲜咸镜南道金野郡）与女真的交战。翌年二月，他又与李成桂的军队一起驱逐了女真三善、三介。随后，郑梦周回朝，被任命为朝奉郎、典宝都监判官，并被赐予紫金鱼袋。
至正二十五年（1365年），郑梦周被任命为典农寺丞，同年因父亲去世而丁忧。服丧期满后，他被重新任命为礼曹正郎兼成均博士。在成均馆期间，郑梦周讲授当时唯一传入高丽的理学着作《四书集注》。起初，馆中的诸儒对他的讲解持怀疑态度，直到胡炳文的《四书通》传入高丽，发现与郑梦周所讲多有吻合，诸儒才对他刮目相看，尤其是大司成李穑对郑梦周的学识给予了高度肯定。
至正二十八年（1368年），郑梦周被任命为奉善大夫、成均司艺、知制教，此后他的任命多兼带馆阁之职及知制教（负责起草教书）。洪武四年（1371年），他升迁为太常少卿、宝文阁应教兼成均直讲，同年十二月又被任命为中正大夫、成 均 司 成 。
洪武五年（1372年）三月，郑梦周被任命为书状官，随洪师范出使明朝，祝贺明军平定四川，并请求明朝下赐乐器、允许高丽人留学明朝。然而，使团在海中遭遇飓风，包括洪师范在内的39名使团成员被淹死，郑梦周等113人漂到嘉兴地界的岩岛，靠食用障泥为生，直到十三天后才被明军百户丁明救走，九月二十九日被接到南京。明太祖对郑梦周“文理条畅、援引典故”的咨文大为赞赏，并厚加赏赐，同时批准了高丽子弟入学的请求。洪武六年（1373年）七月，郑梦周顺利返回高丽，完成了此次重要的外交使命。
洪武七年（1374年）二月，郑梦周被外放为庆尚道按廉使。翌年，他被任命为右司议大夫、艺文馆直提学，充春秋馆修撰，不久调任成均大 司 成 。这一时期，高丽内部的政治斗争日益激烈，以世家大族为主的亲元派和以新兴士大夫为主的亲明派之间的矛盾愈发尖锐。郑梦周作为新兴士大夫的代表，与林朴、郑道传、朴尚衷、金九容等十多人坚持对明事大，反对通使北元。他们积极推动高丽朝廷派遣崔源赴明告哀，并拒