同判都评议使司事、户曹尚瑞司事、进贤馆大提学、知经筵、春秋馆事兼成均大司成、领书云观事，封益阳郡忠义君，赐“纯忠论道佐命功臣”号。这些荣誉和职位不仅体现了他在高丽朝廷中的崇高地位，也彰显了他对国家的忠诚和贡献。
洪武二十三年（1390年）十一月，恭让王任命郑梦周为守门下侍中，并改封益阳郡忠义伯。郑梦周与李成桂的关系一度非常密切，李成桂每逢出征，都会选郑梦周到自己幕下随从，并屡次推荐郑梦周升官，最终两人同升为相。郑梦周对李成桂的赞赏溢于言表，曾为李成桂画像作赞，将他比作“华峰之隼”（出自杜甫《魏将军歌》诗句“华岳峰尖见秋隼”）、“南阳之龙”（诸葛亮），称颂他“遏洪流于沧海，扶日出于咸池”。
然而，随着李成桂篡位野心的逐渐暴露，郑梦周与李成桂的关系发生了根本性的变化。郑梦周意识到李成桂的篡位计划，坚决反对这一行为，并力图挫败李成桂集团的阴谋。李成桂集团试图利用尹彝、李初叛逃明朝之事来整肃一批高丽忠臣，郑梦周多方解救，使李穑免于问罪。郑梦周的这一举动不仅保护了忠臣，也进一步巩固了他在高丽朝廷中的声望。为了表彰他的贡献，郑梦周被授予“安社功臣”之号。
五、遇刺殉节
洪武二十五年（1392年）三月，高丽恭让王的世子王奭即将从明朝回国，李成桂出迎期间在海州打猎时坠马，据说受伤不轻。这一消息传到郑梦周耳中，他颇为喜色，认为这是一个剪除李成桂党羽的机会。郑梦周决定趁机铲除郑道传、南誾、赵浚等李成桂的亲信，然后进一步对付李成桂本人。他指使金震阳、李扩、李来、权弘、柳沂等人弹劾李成桂的党羽，将他们流放。正在为母亲守孝的李成桂第五子李芳远得知这一消息后，迅速赶到李成桂所在的礼成江碧澜渡，用肩舆将李成桂连夜抬回开京，并与李成桂之弟李和及李成桂之婿李济等人策划除掉郑梦周。这一阴谋被李成桂的异母兄李元桂的女婿卞仲良泄露给了郑梦周。
郑梦周得知李成桂要取他性命的消息后，于四月初四日去拜访李成桂以试探情况。李成桂对他依然像往常一样，郑梦周便放心地回家。李成桂之子李芳远认为时机已到，立即指挥了刺杀郑梦周的行动。原计划是在郑梦周家洞口行