击退。翌年十月二十日，潘诚、关铎、沙刘等率20万红巾军渡鸭绿江，进攻高丽，势如破竹，一个月后就攻陷了开京。在红巾军进军高丽途中，有十余万高丽农民加入了红巾军。恭愍王率鲁国公主及百官仓皇南逃，十二月十五日抵达福州（今韩国安东），派郑世云统兵20万反攻红巾军。在郑世云、安佑、李芳实、金得培、崔莹、李成桂等将士的奋力征战下，终于在至正二十二年（1362年）正月收复了开京，并驱逐红巾军。
经历红巾军东征后，恭愍王决定重新依赖元朝，他在至正二十一年（1361年）九月派户部尚书朱思忠出使元朝，祝贺道路复通，同时恢复了征东行省。至正二十二年（1362年）六月，恭愍王又派典法判书李子松出使元朝，献上从红巾军那里缴获的元朝玉玺和金宝等战利品。然而，奇皇后一直对恭愍王杀害哥哥奇辙及其家族怀恨在心，再加上在元高丽人崔濡的怂恿，元顺帝在至正二十二年（1362年）十二月宣布废黜恭愍王，另立恭愍王在元朝的堂叔德兴君塔思帖木儿为高丽国王，元丽关系再度紧张。
红巾军败走后，近臣金镛嫉妒将领们的功勋，为了实现自己的野心，矫旨命安佑、金得培、李芳实三将杀死总兵官郑世云。恭愍王听说此事后追究三人擅杀大将的责任，安佑第一个回到福州行在所，金镛不等他解释就把他杀死；其后李芳实、金得培相继被杀，观者无不哀悼。至正二十三年（1363年），恭愍王还都开京，于二月十二日驻驾开京郊外的兴王寺。闰三月初一日拂晓，金守、曹连等50余人闯入兴王寺，欲弑恭愍王，宦官安都赤代恭愍王被杀，恭愍王则被另一宦官李刚达背负至明德太后洪氏的住房。随后崔莹等平定这场政变，但恭愍王最器重的大臣洪彦博在这场政变中丧生。事后发现主谋为金镛，恭愍王先是把他流放到密城（今韩国密阳），然后派人审问并处死他。经过四将被杀和兴王寺之变后，恭愍王的亲信大多死亡，金镛死后，恭愍王甚至为之流泪，反复叹息道：“还有谁能依靠呢？”并下令不再追查金镛同党。
至正二十三年（1363年）五月，元顺帝废黜恭愍王的圣旨正式传达到高丽，恭愍王又一次面临重大危机，命令加强对元朝的防备，处死了被视为元朝内应的大臣朱思忠。至正二十四年（1364