旌旗蔽江，无数战船逆流而上。
桓玄闻报刘裕沿江而来，不由大惊，急忙分兵派将，一面令水军顺流而下迎敌，一面自率步骑，自江陵迎击。
五月十七日，两军于峥嵘洲相遇，展开大战。当时桓玄军占据兵力优势，且恃上凌下，本应辗压对方；但因军无战心，故在刘毅进攻下迅速溃败。
桓玄叹道：果不出我所料耶！
遂令焚毁辎重乘夜逃走，步兵都督郭铨向刘毅投降。桓玄于是败回江陵，命令收拾金银珠宝数十车辆，再挟晋安帝西走。
部将冯该拦住马头，力劝桓玄整兵再战。
桓玄不肯，欲投奔梁州刺史桓希。当时人心已离，桓玄只与心腹数百人出发。
车驾到城门之时，随行中人有欲暗杀桓玄，但射之未中，于是彼此厮杀，乱作一团。桓玄乃奉安帝司马德宗，太后何法倪及皇后王神爱车驾，勉强登船。
此时环顾左右，身边大臣只有卞范之及屯骑校尉毛修之，引数百禁军，跟随在侧。
桓玄欲到梁州治所汉中，毛修之诱使入蜀，桓玄只得听从，于是溯江而上。
当时正值宁州刺史毛璠去世，益州刺史毛璩派侄孙毛佑之及参军费恬等，领数百人送毛璠灵柩至江陵，于五月二十六日在江陵城西枚回洲与桓玄相遇。
二人痛恨当初桓温攻灭蜀国，此时闻说是桓玄到来，又见其落单，岂有不痛打落水狗之理？于是进攻桓玄，箭矢如雨，桓玄宠臣丁仙期、万盖等为桓玄挡箭而死。
益州督护冯迁跳上桓玄坐船，抽刀向前。
桓玄急拔下头上玉饰递给冯迁，令其观看，并威吓道：此乃御用之物也。你是甚么人，竟敢弑杀天子？
冯迁一掌将其头饰击落入水，说道：搞笑至极！我只杀天子叛贼，此处何有天子！
再复一刀，将桓玄剁翻，跌入江中。桓玄遂被杀害，享年三十六岁。
冯迁等便奉毛璠灵柩东还江陵，置其部从余人不问，更不知晋安帝便在江中船上。
桓玄从弟桓谦闻其兄被杀凶信，便在舟中为兄举哀，上谥号为武悼皇帝。桓玄首级则被毛佑之等传至建康，挂于城头大桁之上示众。
百姓看见之后无不欣喜，奔