下一个对手就是洛阳的王世充。可此时的李密骄傲自满，不再体恤将士，再加上他擅杀瓦岗寨的老首领翟让，使得诸将都离心离德，裂缝越来越大。
李密自认为能轻易地打败王世充，入驻隋朝东都洛阳。然而随着偃师之战的惨败，李密彻底赔掉了瓦岗军的家底，部下溃散。秦琼和程咬金也一起投降了王世充。
王世充早就听说了秦琼和程咬金的威名，见他两人愿意归附非常高兴。虽然给秦琼封了一个大官，但王世充性格狡诈，秦琼不愿意为他效力，并和程咬金一起计划投奔唐军。
公元619年，唐军与王世充在九曲展开大战。秦琼和程咬金临阵倒戈，带着部下投奔李渊，被纳入秦王李世民的麾下。
秦琼跟随李世民后在美良川大败尉迟敬德，迫使尉迟敬德投降。值得一提的是，秦琼和尉迟敬德不打不相识，又一同效忠李世民，后世将他两人奉为门神。
此战之后，李渊特意赏给秦琼一个金瓶，还说无论什么赏赐，就算连我的肉都可以割下来给你吃。不久之后，这句话就得到了应验。
历史上最着名的一幕，手足相残的惨剧，玄武门之变即将登场。在唐朝扫灭群雄一统天下的过程中，秦王李世民和他麾下的诸多战将都出力甚多。
李渊甚至曾许诺让李世民当太子。然而随着李世民的威望越来越高，李渊反而如坐针毡，没有任何一个皇帝愿意看到儿子的声望远远超过自己。
与此同时，太子李建成也将二弟李世民视为眼中钉，肉中刺，双方矛盾越来越大，最终爆发了玄武门之变。秦琼跟随李世民诛杀了太子李建成和齐王李元吉。然而史书上对秦琼在此战的记载却十分模糊。
在玄武门之变后，秦琼的身体就越来越差，经常生病。公元638年，秦琼病逝，追赠胡国公。5年后，秦琼被列入凌烟阁24功臣，排行第24位。
——“只要一提秦叔宝，第一个反应不是门神，而是黄海冰。”
——“他排最后一名跟他能力没啥大关系，一是入股太晚了，而且玄武门没参与，二就是那时候前头的全是文臣，长孙无忌，杜如晦，房玄龄他们全在前五名，就连李积排名也不高。”
——“他就是大唐初期的第一打手，每次看到对面