即下令，命靖远侯王骥率八万大军西进，支援陈诚，威慑诸乱国，并防范瓦剌南侵。王骥领命，整军出发，一路军纪严明，秋毫无犯。大军至河西走廊，王骥分兵两路，一路由其亲率，直趋西域腹地；另一路则屯于哈密，以守要冲，保障后勤补给线。
陈诚得悉大军将至，信心倍增。复与龟兹、焉耆二国交涉，言大明大军已来，若仍执迷不悟，必遭征伐。此番威慑，果有成效，龟兹国态度渐有松动，然焉耆国仍心存侥幸，依仗瓦剌支持，不肯屈服。
王骥大军进入西域，迅速展示大明军威。于阗、鄯善等国纷纷响应，愿助明军。王骥趁势挥师，与龟兹国合兵一处，对焉耆国形成夹击之势。焉耆国见势不妙，急向瓦剌求援。瓦剌部派军南下，然为明军先锋所阻，双方激战于天山北麓。明军凭借火器优势与精良战术，初战告捷，瓦剌军退回草原。
焉耆国孤立无援，内部亦生分歧。其国王见大势已去，无奈之下，只得向陈诚求和。陈诚秉持公正，为二国划定疆界，协商贸易分配，西域战火渐息。
乱事既平，王骥与陈诚商议，为长久计，须重兴丝路，加强大明对西域管控。遂上书朝廷，提议于西域要地驻军屯田，设立都护府，管理诸邦事务；同时，鼓励中原商人赴西域贸易，减免商税，促进商贸流通。
朱见深准奏，选派能臣干吏赴西域任职。于龟兹设立安西都护府，统筹西域军政事务。驻军开垦荒地，种植粮食，自给自足，减轻朝廷负担。中原商人闻听鼓励政策，纷纷携货物西行，昔日繁华丝路重现生机。
然西域地域广袤，民族众多，风俗各异，治理并非一帆风顺。部分地区时有盗匪出没，劫掠商队；亦有当地贵族对大明政策心怀不满，暗中抵制。王骥与都护府官员遂采取刚柔并济之策，一面加强军事巡逻，剿灭盗匪，保障商路安全；一面与当地贵族沟通交流，尊重其习俗，许以一定特权，邀其参与地方治理。
在文化交流方面，大明亦积极作为。于西域各地设立学馆，传播中原文化与先进技术，如纺织、造纸、印刷等。众多西域学子赴学馆求学，渐受中原文化熏陶，民心向明。
与此同时，朱见深亦关注海外贸易拓展。闻东南沿海有商贾提及南洋诸岛，土地肥沃，物产丰富，且有