着权力的不断膨胀，吕不韦的野心也逐渐显露出来。庄襄王去世后，年幼的嬴政即位，吕不韦以丞相之位把持朝政，权势滔天。他与太后赵姬之间的关系也变得扑朔迷离，为了满足太后的私欲，吕不韦甚至将嫪毐引荐给太后，导致嫪毐势力崛起，与吕不韦在朝堂上形成了分庭抗礼之势，秦国的朝政陷入了混乱之中。
嬴政逐渐长大成人，他对吕不韦的专权行为日益不满，决心收回属于自己的权力。公元前 238 年，嬴政借嫪毐之乱的契机，对吕不韦展开了清算。他免去了吕不韦的丞相职务，将其放逐到河南封地。但吕不韦在封地依然广交宾客，各国使者络绎不绝地前来拜访，这让嬴政深感不安。最终，嬴政赐书吕不韦，严厉斥责他的不忠行为，并命令他全家迁往蜀地。吕不韦意识到自己大势已去，在迁往蜀地的途中饮鸩自尽，结束了自己波澜壮阔而又充满争议的一生。
吕不韦的一生堪称传奇，他从一个精明的商人转变为权倾朝野的权臣，在秦国的历史上留下了深刻的印记。他的政治谋略和商业智慧令人赞叹，但其专权擅政的行为最终也为自己招来了杀身之祸，成为了秦国历史上一个极具争议的人物，其事迹也为后世留下了无尽的思考与借鉴。